越人在首领译吁宋的率领下，顽强抵抗了秦军的进攻，纵使越人在军队数量和武器装备方面皆不如秦军，但却利用地形给秦军造成了极大伤亡。在译吁宋死后，新任首领桀骏甚至率领越人对秦军发动了反攻，直接导致秦军“伏尸流血数十万”，就连秦军主帅屠睢也在越人的夜袭中被杀。

在越人的顽强抵抗之下，秦军“宿兵无用之地，进而不得退”，惶恐不可终日，以致“三年不解甲弛弩，使监禄无以转饷”。由于进攻不利、主帅被杀，秦军在付出近三十万人的代价后，仅剩的十万秦军被迫退回两广北部边界一带。秦军虽撤，但两广百姓经此一战，人口也锐减一半左右，无力对秦军展开追击。

秦始皇得知前线战败后，认为秦军战败非战力不足，主要是因为补给线太长的缘故，遂调派军民开凿灵渠，并在灵渠建成后再次调集十万军队，任命任嚣为主将、赵佗为副将，与北撤后的十万军队秦军合军，对岭南越人发动了第二次进攻。

由于越人第一次战争中损失极为惨重，面对秦军再度发动的进攻，已经无力抵抗，秦军最终攻克岭南全境，于该地设置南海、桂林、象郡等三郡。

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攻占岭南后，为了巩固对岭南的统治，加强对越人的管理，秦始皇对该地区实行军事管制性的戍守政策，任命任嚣为南海尉，赐予其专断之权，对岭南地区实行军事管制，并在岭南西北方的交通孔道上建筑城堡，驻扎重兵，以防越人北窜。

秦二世元年（前209年），陈胜吴广起义爆发，此后起义规模迅速扩大，由于叛军主力几乎全部集中于黄河以南的楚地，岭南地区与朝廷的联系被完全切断。在秦律的约束下，岭南秦军在无法接到诏令的情况下，根本不敢擅离职守回援。

秦二世二年（前208年），任嚣病重。在秦朝已经大势已去的情况下，任嚣将赵佗召到面前，告诉他“番禺负山险阻，南北东西数千里……可以立国”，并当即颁布任命文书，让赵佗代行南海郡职务。于是，赵佗封关、绝道，在北部筑起三道防线，聚兵自守。

秦末中原大乱之际，桂林郡、象郡的一些越人部族亦纷纷独立，不再接受南海郡的节制。从汉元年（前206年）开始，赵佗通过武力镇压的方式，重新将岭南三郡纳入统治。之后，在当地士民拥戴下，赵佗建立了以番禺为王都，统辖北至南岭、西至夜郎、南至南海、东至闽越等大片区域，占地千里的南越国，自称“南越武王”。

西汉立国之后，刘邦推行郡国并行制，封吴芮为长沙王，除了将长沙郡封给吴芮外，刘邦甚至将赵佗占据的南海、桂林、象郡三郡也一并封给了吴芮，不承认南海、桂林、象郡三郡为赵佗所有，此举一方面是为了维护国家的完整，不愿承认南越立国的事实；另一方面则是为了牵制长沙王吴芮，但此举也导致长沙与南越之间时有军事摩擦。

直到汉十一年（前196年），刘邦因自己年事已高，再加上迫于形势不得不承认赵佗的南越国。为了避免自己百年之后双方爆发更大规模的冲突，刘邦派大夫陆贾出使南越，决定赐封赵佗为南越王。

赵佗在陆贾的劝说下，接受了朝廷赐给他的南越王印绶，臣服于汉朝。此后，南越国和汉朝互派使者，互相通市，使得朝廷以较为和平的方式化解了南越危机。

不过，南越虽然表面上是汉朝的藩属国，但实际上一直比较独立，既不前往京城朝见，也不按时朝贡，甚至时常与西汉封国有边境冲突。

高后四年（前184年），在有司衙门的建议下，吕后为了打击南越的经济，削弱南越的战争能力，下令“毋予蛮夷外粤金铁田器；马、牛、羊即予，予牡，毋与牝”，禁止南越从汉朝购买铁器，所交易的马、牛、羊也只给雄性不给雌性。