就在汉武帝积极经营西域之时，国中却发生了一件大事，那便是大将军卫青，于元封五年（前106年）不幸病逝。

自汉武帝与匈奴开战以来，卫青先后参与了龙城之战、奇袭河南地、奇袭右贤王、定襄北之战和漠北之战等多场大战，可谓攻无不克、战无不胜，凭借着赫赫战功，卫青得以官至大司马大将军，爵封长平侯，食邑更是多达一万六千七百户，而在朝中的声望，更是一时无两。

然而，卫青虽然军事才能出众，但因其外戚身份太过敏感，自元朔六年（前123年）定襄北之战后，汉武帝便不再让其领兵出征，虽然由于元狩四年（前119年）的“漠北之战”太过重要，汉武帝不得不再度起用卫青，但此战卫青不仅没有得到任何赏赐，而且战后便再度被雪藏，再也没有机会领兵出征。

卫青虽然出身微寒，但早年便长期随侍汉武帝身边的他，却也颇有政治智慧，他非常清楚自己敏感的身份，更何况汉初以来的韩信、周勃、周亚夫等人的下场还历历在目，这都让他深知，功高盖主并不是什么好事。

因此，卫青虽然战功显赫、地位尊崇，但行事作风却极为小心谨慎，从来不养士人门客，曾有苏建劝告卫青养士以得到好名声，但卫青却认为养士会让天子忌讳，窦婴、田蚡便是前车之鉴，因此并未采纳。在卫青看来，作为臣子只需要奉法遵职就可以了，地位声望越高，越要谨言慎行。

正是因为卫青的这种性格，汉武帝才会对卫青极为放心，虽然没有再让他领兵出征，却也让其始终保持着内朝领袖的地位，以大司马大将军的身份参与军国大事，甚至后来还将自己的姐姐平阳公主嫁给了卫青为妻。

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平阳公主初嫁平阳侯曹寿为妻，曹寿去世以后，平阳公主又改嫁汝阴侯夏侯颇。元鼎二年（前115年），夏侯颇因为和他父亲的御婢通奸，事发后畏罪自尽，以致平阳公主二度守寡，次年她的儿子曹襄又不幸去世，屡受打击的平阳公主极为凄苦。

或许是为了安慰姐姐，汉武帝这才亲自赐婚。皇后卫子夫曾为平阳公主府歌姬，卫青也曾为平阳公主手下骑奴，因为这一层关系，平阳公主与卫氏的关系本就十分亲近，如今也算是亲上加亲了。

卫青病逝以后，汉武帝为了纪念他的彪炳战功，特意命人在茂陵东北修建了一座阴山形状的墓冢，并取《谥法》“以武立功，秉德尊业曰烈”之意，赐谥号为“烈”。

卫青的早逝，不仅是西汉的一大损失，同时还带来了一个不可预料的恶果。

卫青的姐姐卫子夫早年的确宠冠后宫，然而随着年岁渐长，容颜衰老，汉武帝对卫子夫的宠爱也日渐衰退，尤其是元朔六年（前123年）年轻美貌的王夫人入宫之后，汉武帝对卫子夫持续了十五年的盛宠开始逐渐转移，此后又有李夫人、尹婕妤、邢娙娥、赵婕妤（钩弋夫人）等相继受宠，卫子夫渐渐连见汉武帝一面都极为困难。

卫子夫失宠之后，便时常担心自己的皇后之位和儿子刘据的太子之位不保，汉武帝觉察之后，曾主动找到卫青，表示太子温厚好静、能安天下，是最合适的守成贤主，并让卫青转告太子刘据和卫皇后，让他们母子安心。

正是凭借着卫青超然的身份地位，在他的庇护下，虽然卫子夫失宠，但却始终无人敢构陷太子，哪怕是那些以不畏权贵着称的酷吏，对待太子刘据也都得退让三分。然而，随着卫青的去世，虽然此后汉武帝对卫皇后依旧礼遇，但失去了卫青支撑庇佑的太子刘据，也随之失去了对大臣们，尤其是那些酷吏的震慑，这为他的悲剧结局，埋下了伏笔。